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(215600) 신라젠 - (4) 기업뉴스

 

* 백시니아 바이러스에 감염된 종양(푸른색)이 혈관들(붉은색)에 둘러싸여 있는 모습

 

(215600) 신라젠 실적분석

 

(215600) 신라젠 뉴스보도

 

(215600) 신라젠 뉴스내용

신라젠, 전날 檢 압수수색에 '약세'

검찰이 전날 신라젠(215600)의 사무실과 문은상 대표이사의 자택을 압수수색했다는 소식에 주가가 약세

서울남부지검 금융조사1부(부장 서정식)는 오전 9시부터 서울 영등포구 여의도의 신라젠 사무실과 문은상 대표의 자택 등을 압수수색하고 있다고 밝혔다

검찰은 앞서 신라젠이 면역 항암제 ‘펙사벡’ 임상시험 중단 사실이 공시되기 전 회사 내부정보를 이용해 손실을 피했다는 혐의로 이용한 전 신라젠 대표이사와 곽병학 전 감사를 구속한 바 있다.

 

미공개 정보 주식거래로 '신라젠' 압수수색…휘청거리는 K-바이오

-검찰, 신라젠 사무소와 문은상 대표이사 자택 압수수색
-임상시험 중단 전 문 대표 등 임원들 대량 주식 매도
-메디톡스 이어 신라젠까지 바이오 대표 기업들 위기

신라젠 사무소

K-바이오가 악재에 휩싸였다. 메디톡스가 무허가 원액 사용과 자료 조작 의혹으로 대표 제품(메디톡신주)이 잠정 사용 중지된 가운데 또 다른 바이오 기업 신라젠이 검찰의 압수수색을 받았다. 특히 두 기업은 바이오 업계에서 성공적인 모델로 여겨지며 기대를 받던 곳이어서 업계에 전해진 충격은 더 크다.

서울남부지검은 21일 신라젠의 서울사무소와 문은상 대표이사의 자택 등에 검사와 수사관을 보내 관련 컴퓨터 파일과 이메일 등 관련 자료를 확보한 것으로 알려졌다. 검찰은 지난해 8월에도 이 회사에 대한 대대적인 압수수색에 나선 바 있다.

검찰은 신라젠 주주 및 임원들이 개발 중이던 면역항암제 후보물질 '펙사벡'의 임상시험이 중단될 것을 미리 알고 보유한 주식을 미리 팔아 막대한 시세 차익을 챙긴 것으로 의심하고 있다.

문 대표와 신라젠 특별관계자 및 전·현직 임원들이 지난해 8월 펙사벡의 임상 시험 중단 전 매도한 주식은 총 2521억원(292만765주)에 달한다. 이 중 문 대표는 2017년 12월 156만2844주를 주당 8만4000원대에 매각했다.

2016년 12월 코스닥에 상장된 신라젠은 2017년 하반기 펙사벡의 임상시험 소식이 나오면서 주가가 급등했다. 11월에는 주가가 13만원을 돌파하기도 했다. 하지만 이렇게 주가가 폭등하는 와중에 문 대표와 임원들은 지분을 대량으로 매도했다. 이에 주가는 요동쳤고, 결국 지난해 8월 미국에서 펙사벡 임상시험 중단 권고 발표가 나오면서 주가는 곤두박질쳤다. 현재 주가는 1만2000~1만3000원 수준이다.

검찰은 이 회사 임원들이 미공개 정보를 이용해 악재 공시 전에 보유 지분을 내다 팔고 거액의 손실을 회피한 것으로 보고 있다. 이런 혐의로 지난 17일 이용한 전 대표이사와 곽병학 전 감사는 구속됐다.

문 대표는 최근 자본 없이 페이퍼컴퍼니를 이용해 신주인수권부사채(BW)를 인수하는 방식으로 회사 지분을 부당하게 취득했다는 의혹도 나오고 있다.

이에 대해 문 대표는 신라젠 홈페이지를 통해 "사적 이익을 취한 바 없으며 회사는 적법하고 투명한 과정을 통해 성장했다"고 주장했다.

앞서 지난 17일에는 보톡스 제조 기업 메디톡스가 무허가 원액 사용과 자료 조작 의혹으로 검찰에 기소된 가운데 해당 제품인 '메디톡신주'는 잠정 제조 및 판매, 사용 중지 명령을 받았다. 허가 취소 절차도 진행 중이다.

이렇게 몇몇 바이오 기업들이 악재에 휩싸이면서 업계에서는 바이오업계 전체의 신뢰도 하락을 우려하고 있다.

업계 관계자는 "두 곳 모두 의혹을 일축하고 있지만 검찰이 압수수색까지 했다는 건 분명 무언가 잘못한 일이 있다는 것이 아니겠냐"며 "특히 두 기업은 업계에서 성공적인 모델로 평가받던 곳이었는데 다른 일도 아닌 비윤리적인 사건에 연루돼 업계 전체가 도덕성을 의심받는 악영향이 있지 않을까 걱정"이라고 말했다.

 

문은상 신라젠 대표 "수천억 부당이득 사실 아냐"…법적대응 시사

"적법하고 투명하게 성장"
전 대표 구속에도 주가는 상승

문은상 신라젠 대표

문은상 신라젠 대표이사(사진)가 페이퍼 컴퍼니(서류상으로만 존재하는 기업)를 통해 수천억의 부당 이익을 취득했다는 기사는 사실이 아니라는 입장을 내놨다. 또 사실 확인을 하지 않고 기사화할 경우 법적 대응에 나서겠다고 했다.

20일 문 대표는 홈페이지에 게재한 입장문을 통해 "자금 한푼 부담하지 않고 거액의 주식을 부당하게 취득했다는 일각의 주장은 사실이 아니다"며 이같이 밝혔다.

문 대표는 "신라젠은 각 규제당국이 요구하는 모든 자료에 허위 사실 없이 적법하고 투명한 과정을 통해 성장했다"며 "논란이 되는 신주인수권부사채(BW) 발행 및 실행은 동부증권·기관투자가들의 펀딩 개시를 위한 요구사항으로서 당시 선택할 수 있는 사안이 아니었다"고 설명했다.

또 "대주주의 부당이익으로 거론하고 있는 수천억은 국세청의 요구에 따라 이미 국가에 세금으로 납부한 상태"라며 "개인의 사적 이익으로 취한 바가 없음을 분명히 밝힌다"고 강조했다.

지난 17일 신라젠의 이모 전 대표와 곽모 전 감사는 '미공개 정보를 미리 알고 보유한 주식을 판 혐의'를 받고 구속됐다. 이 전 대표는 2008∼2009년에 대표이사를 지냈고, 문 대표와 친인척 관계인 곽 전 감사는 2012∼2016년에 감사와 사내이사를 역임했다.

검찰은 지난해 8월 신라젠 본사 등을 압수수색한 이후 관련 수사를 본격화했다.

신라젠, 전직 대표 구속에도 주가는 상승세

바이오업체 신라젠에 대한 검찰 수사가 본격화되는 가운데도 신라젠 주가가 장 초반 강세를 보이고 있다. 문은상 신라젠 대표는 페이퍼컴퍼니를 앞세워 수천억원대의 부당이득을 취했다는 의혹을 받고 있고, 이용한 전 대표를 포함한 전직 임원 2명은 미공개 정보를 이용해 이득을 챙긴 혐의로 구속됐다.

20일 오전 9시 52분 현재 신라젠은 전일 대비 250원(1.92%) 오른 1만3250원에 거래되고 있다.

이날 문은상 신라젠 대표는 회사 홈페이지에 게재한 입장문을 통해 "회사는 각 분야별로 규제 당국이 요구하는 모든 자료에 일체의 허위사실 없이 신고 및 허가 취득을 통해 적법하고 투명하게 성장했다"고 밝혔다.

현재 검찰은 문은상 대표를 비롯한 전·현직 임원진들이 지난 2014년 자신들이 만든 개인 법인(페이퍼 컴퍼니)에 신라젠으로부터 400억원을 투자 유치하고, 이 자금으로 신라젠이 발행한 전환사채(CB) 및 신주인수권부사채(BW) 등을 매입하는데 사용한 것으로 추정하고 있다.

문 대표 등은 매입한 채권을 주당 3000원대에 주식으로 전환했고 신라젠 상장 뒤인 2017~2018년 사이에 주식 일부를 전환가의 20배가 넘는 평균 8만원대에 판매, 총 3000억원 이상의 부당한 수익을 얻었다는 것이다.

문 대표는 해당 주식을 팔아 수천억원의 부당이득을 챙겼다는 의혹에 대해서는 "국세청의 요구에 따라 수천억을 납부한 상태로, 이를 사적 이익으로 취한 바 없다"고 주장했다.

최근 검찰은 이용한 전 신라젠 대표와 곽병학 전 감사를 자본시장법 위반(사기적 부정거래) 등의 혐의로 체포하고 구속영장을 신청했고, 법원은 "도주 우려와 증거인멸 우려가 있다"며 구속영장을 발부했다. 이들은 항암제 후보물질 '펙사벡'의 임상이 실패한 것을 사전에 알고도 미공개 정보를 이용해 보유 주식을 팔아 이득을 챙기고, 회사 자금을 횡령한 혐의를 받는다.

 

檢 수사에 출렁이는 신라젠 주가

미공개 정보를 이용해 주식을 거래한 혐의를 받는 이용한 신라젠 전 대표(오른쪽 첫번째)와 곽병학 전 신라젠 감사(오른쪽 네번째)가 16일 오전 서울 양천구 서울남부지법에 영장실질심사를 받기 위해 들어가고 있다. 이 전 대표는 자본시장법 위반(사기적 부정거래)과 휭령 및 배임 등 혐의를 받고 있다

 

신라젠은 전직 임원들이 '미공개 정보이용' 혐의로 구속됐다는 소식

이날 성보기 서울남부지법 영장전담 부장판사는 자본시장법 위반(사기적 부정거래) 및 횡령·배임 혐의로 이용한 전 신라젠 대표이사와 곽병학 전 감사에 구속영장을 발부했다.

성 부장판사는 "증거를 인멸하고 도주할 염려가 있다"고 구속 사유를 밝혔다.

검찰에 따르면 곽씨 등 신라젠 임원들은 항암바이러스 '펙사벡'의 임상이 실패한 것을 사전에 알고 신라젠 주식을 미리 팔아 이득을 챙긴 혐의를 받는다.

신라젠은 펙사벡 개발 기대감으로 주가가 한때 고공 행진 했으나 임상시험이 중단되면서 주가가 폭락했다.

이들은 신라젠의 면역항암제 '펙사벡'의 임상 중단 사실이 공시되기 전에 회사 내부 정보를 이용해 보유중이던 주식을 팔아 거액의 손실을 회피한 혐의를 받고 있다.

문은상 신라젠 대표이사

검찰은 이날 구속된 이 전 대표와 곽 전 감사 외에 문은상 현 대표에 대해서도 주식을 미리 팔아 수천억대 차익을 얻었다고 보고 있다.

검찰은 곽씨 등을 조사하는 과정에서 문 대표가 연루된 정황을 포착하고 조만간 그를 소환할 계획으로 알려졌다. 곽 전 감사는 문 대표와 친인척 관계다. 이에 따라 당분간 주가 변동성이 확대될 수 밖에 없을 것으로 예상된다.

 

신라젠, 코로나19 백신 후보물질 개발 3주로 단축

북미지역에서 다음주 후보 물질 2종 개발 완료 예상…그 차주엔 동물실험에 돌입할 예정

신라젠은 코로나19(COVID-19) 백신 후보물질 발굴을 기존에 공지한 6주에서 3주로 단축했다고 10일 밝혔다. 지난달 28일 홈페이지를 통해 북미지역(미국, 캐나다)에서 물질 개발을 진행하는 패스트트랙(Fast Track)은 6주 이내, 국내에서 진행하는 레귤러 트랙(Regular Track)은 12주 이내로 예상한다고 공지한 바 있다.

개발 일정이 앞당겨지면서 다음 주에는 북미지역에서 후보 물질 2종이 개발 완료될 것으로 예상된다. 그 차주에는 본격적으로 동물실험에 돌입할 예정이라고 회사측은 밝혔다. 동물실험을 위한 발주도 마무리 단계다. 신라젠이 개발하는 ‘코로나19’ 백신은 백시니아 바이러스를 매개체(viral vector)로 한다.

신라젠과 같은 방법으로 코로나19 백신을 개발하는 기관은 중국 군사의학원과 영국 옥스퍼드 대학이 있다. 이들 기관은 아데노 바이러스의 코로나19 항원을 발현한 물질을 개발한다. 신라젠 측은 바이러스 특성상 아데노 바이러스 보다는 백시니아 바이러스가 안전성과 효율성 면에서 더 뛰어날 것으로 기대했다.

백시니아 바이러스는 과거 약 200년 동안 천연두 바이러스 백신으로 사용돼 수백만 명에게 접종한 경험을 가지고 있다. 이에 안전성과 유효성이 확립된 바이러스라는 설명이다.

또한 백시니아 바이러스를 매개체로 사용할 경우 여러 가지 장점을 가질 수 있다고 강조했다. 백시니아 바이러스는 지놈 사이즈가 크기 때문에 코로나19 바이러스 스파이크 프로테인(spike protein)의 다양한 부분을 탑재할 수 있다. 이럴 경우 항원성이 커져 인체에 주사할 경우 코로나19 바이러스에 대한 항체 생성이 용이할 것으로 예상한다. 또한 코로나19 바이러스의 돌연변이 빈도가 적은 부분을 바이럴 벡터(viral vector)에 탑재하면 돌연변이 바이러스에 효과 있는 백신을 개발할 수 있다.

신라젠은 백시니아 바이러스를 기반으로 하는 백신 개발 전략을 북미지역과 국내로 이원화(Two-Track)해 성공률과 효율성을 높이겠다는 복안이다. 이 중 일정이 앞당겨진 패스트트랙 전략은 '자가복제 바이러스 벡터(Replicating Viral Vector)'를 기반으로 한 백신 물질 개발이다. 이렇게 만들어진 백신 물질을 체내 주입하면 독성이 없는 코로나 항원이 최대한 많이 복제돼 동시에 이를 공격하는 항체 생성도 많아지는 기전이다.

신라젠 관계자는 "신라젠은 백시니아 바이러스의 유전자 재조합 분야에서 독보적인 기술력과 특허를 보유하고 있다"며 “조속한 개발 진행과 상용화로 전 세계 인류를 질병으로부터 보호하고 한국 바이오 기술의 우수성을 알리고자 한다”고 밝혔다.

 

신라젠 "4월 넷째주부터 코로나19 백신 동물실험 돌입"

신라젠은 다음주께 북미지역에서 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 백신 후보물질 2종의 도출이 완료되고 4월 넷째주부터는 동물실험에 돌입할 예정이라고 10일 밝혔다.

앞서 신라젠은 지난달 28일 코로나19 백신 개발에 나선다는 소식을 전하며 북미지역에서 6주 안에 후보물질 도출이 예상된다고 밝혔지만, 그 기간을 절반으로 줄이게 됐다.

신라젠이 개발하는 'COVID-19' 백신은 백시니아 바이러스를 매개체(viral vector)로 한다. 현재 신라젠과 같은 방법으로 코로나19 백신을 개발을 경쟁하는 기관으로는 중국 군사의학원과 영국 옥스퍼드대가 있다. 두 기관은 아데노 바이러스의 코로나19 항원을 발현한 물질 개발을 진행하고 있다.

신라젠은 바이러스 특성상 아데노 바이러스 보다는 백시니아 바이러스가 안전성과 효율성 면에서 더 뛰어날 것으로 기대하고 있다. 백시니아 바이러스는 과거 약 200년 동안 천연두 바이러스 백신으로 사용돼 수백만 명에게 접종한 경험이 축적돼 있어 안전성과 유효성이 확립됐기 때문이라고 회사 측은 설명했다.

또 백시니아 바이러스를 매개체로 활용하면 유전자의 크기가 크기 때문에 더 다양한 코로나19 바이러스의 스파이크 프로테인을 탑재해 항체가 더 잘 생성되도록 할 수 있다고 덧붙였다.

코로나19 백신 개발에 사용되는 바이러스 항원을 돌연변이 빈도가 적은 부분을 선정하면 돌연변이에 대해서도 효과를 보일 수 있다고도 했다.

신라젠은 백시니아 바이러스를 기반으로 하는 백신 개발 전략을 북미지역과 국내로 이원화(Two-Track)해 성공률과 효율성을 높일 계획이다. 이번에 일정이 앞당겨진 전략은 '자가복제 바이러스 벡터(Replicating Viral Vector)'를 기반으로 한 백신 물질 개발이다. 이렇게 만들어진 백신 물질은 체내 주입하면, 독성이 없는 코로나 항원이 최대한 많이 복제돼 이를 공격하는 항체 생성도 많아지는 매커니즘을 갖고 있다.

신라젠 관계자는 "신라젠은 백시니아 바이러스의 유전자 재조합 분야에서 독보적인 기술력과 특허를 보유하고 있다"며 "조속한 개발 진행 및 상용화로 전 세계 인류를 질병으로부터 보호하여 한국 바이오 기술의 우수성을 알리고자 한다"고 말했다.

 

최경환 '신라젠 전환사채 매입' 보도 형사 고소

서울 남부지검에 고소장 제출
"가짜뉴스로 명예 심각하게 훼손"

최경환 전 경제부총리 

최경환 전 경제부총리가 자신이 신라젠(215600)의 전환사채를 대규모로 매입했다는 보도에 대해 형사 고소와 방송금지 가처분 신청 등 법적 조치를 취했다.

수감 중인 최 전 부총리는 3일 법률대리인을 통해 내놓은 보도자료에서 “허위 사실을 보도한 지난 1~2일 뉴스와 관련해 방송 프로그램 제작에 관여한 보도본부 관련자 등을 서울 남부 지검에 고소장을 제출했다”고 밝혔다.

그는 이어 “방송 금지 가처분 신청을 서울 서부 지방법원에 제기했다”면서 “후속보도 관련자들에 대해서도 추가적인 법적 조치를 하겠다”고 덧붙였다.

앞서 MBC는 신라젠 전 대주주인 이철 씨가 서면 인터뷰에서 2014년 당시 최 부총리가 신라젠 전환사채 5억원, 그의 주변 인물이 60억원을 투자했다고 주장했다는 내용을 지난 1일 보도했다.

최 전 부총리는 이와 관련해 “그 관계인들과는 일면식도 없는 생면부지의 관계이며 본인이든 지인이든 실명이든 차명이든 어떠한 형태로든 신라젠 전환 사채를 매입한 사실이 없다”고 주장했다. 그러면서 “해당 보도는 기본적인 사실관계조차 확인하지 않은 채 방송한 명백한 가짜뉴스로 명예를 심각하게 훼손했다”고 지적했다.

 

신라젠, 신장암 병용임상 중간결과 논문 ASCO 초록 채택

데이터 5월 29일 공개…AACR 초록 채택 이은 성과
코로나19 백신 투트랙 개발…美 군병원서 임상 진행

신라젠(215600)은 ‘펙사벡’의 신장암 대상 병용임상 중간결과

논문이 미국 임상종양학회(ASCO) 연례회의에서 초록 채택됐다

 ASCO측으로부터 초록 채택을 통보받았으며, 자세한 데이터는 오는 5월 29일 오전 8시(미국시각)에 공개될 예정

신라젠은 지난 26일 열린 정기 주주총회에서 신장암 병용임상이 미국 암연구학회(AACR)에서도 초록 채택됐다고 공개한 바 있다. 그리고 이번 ASCO 논문 채택으로 미국 양대 암 학회 모두에서 초록 채택이라는 성과를 거뒀다.

ASCO는 암 전문의와 글로벌 제약사 임직원 등 매년 4만여명이 참여하는 종양학 분야에서 가장 권위 있는 학회로 매년 5월 말에서 6월 초 사이 개최된다. AACR은 연간 3만여명이 참석하며 매년 4월경에 개최된다. 올해는 신종 코로나 바이러스 여파로 이들 학회들은 온라인 개최가 진행될 예정이다.

신장암 병용임상은 신라젠의 항암바이러스 펙사벡과 미국 바이오기업 리제레논의 면역관문억제제 리브타요를 함께 쓰는 것이다.

신라젠 관계자는 “신장암 병용임상의 첫 인간 대상 데이터라는 점에서 두 학회(AACR, ASCO)의 논문 채택은 의미가 크다”며 “학회 이전에는 데이터를 공개할 수 없지만 우수한 데이터를 기반으로 신장암 환자에게 좋은 치료 옵션을 제공할 수 있기를 기대한다”고 말했다.

한편 신라젠은 최근 주총를 통해 신종 코로나 바이러스 감염증(코로나19) 백신 개발에 착수했다고 발표했다. 회사는 또 홈페이지를 통해 국내와 북미지역 투트랙(Two-track)으로 개발에 들어간다는 계획이다.

회사 측은 “동물 실험 후 신속한 임상 실험 진행을 위해 미국 식품의약국(FDA)과 소통중이며, 미국 군 병원에서 임상실험을 진행할 예정”이라고 설명했다.

신라젠 관계자는 "신장암 병용임상의 첫 인간 대상 결과라는 점에서 두 학회의 논문 채택은 의미가 크다"며 "학회 이전에는 데이터를 공개할 수 없지만 우수한 데이터를 기반으로 신장암 환자에게 좋은 치료 대안을 제공할 수 있기를 기대한다"고 말했다.

 

신라젠, 코로나19 백신 개발 소식에 '급등' 지속

신종 코로나바이러스 감염증(코로나19)의 백신을 개발한다는 소식

문은상 신라젠 대표는 전날 열린 정기주주총회에서 "천연두를 박멸시킨 백시니아 바이러스를 재조합해 백신을 개발할 것"이라고 밝혔다. 지난 25일 질병관리본부에서 코로나19 핵산을 분양받아 백신 개발에 나섰다는 설명이다.

신라젠은 백시니아 바이러스를 이용해 현재 항암제를 개발 중이다. 문 대표는 "신라젠은 백시니아 바이러스의 다양한 변경 및 생산 경험을 보유하고 있다"며 "이를 통해 코로나19 백신의 개발 속도가 빨라질 것으로 기대한다"고 했다.

 

신라젠 "美FDA, 펙사벡 병용임상에 면역항암제 불응 환자 추가 승인"

신라젠은 회사의 항암바이러스제제 펙사벡과 미국 바이오기업 리제네론이 개발한 리브타요를 병용하는 미국 임상 대상에 면역관문억제제에 불응한 환자를 포함시키도록 디자인을 확대한 임상 계획을 최근 미국 식품의약국(FDA)로부터 승인

앞서 신라젠은 한국 식품의약품안전처로부터도 같은 디자인 확대 임상 계획을 승인받은 바 있다.

이전까지 신장암 환자를 대상으로 한 펙사벡과 리브타요의 병용 임상은 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 진행됐다.

이미 확대된 임상 계획에 따른 환자 모집 및 스크리닝(screening)이 시작됐으며, 적합성기준을 만족하면 1분기 내 첫 환자 등록이 가능할 것으로 보인다고 신라젠은 전했다.

신라젠 관계자는 "이번에 추가된 임상 디자인의 결과에 따라 면역관문억제제 치료 효과를 보지 못하는 신장암 환자들에게 새로운 치료 옵션 제공을 기대할 수 있다"며 "펙사벡과 리브타요의 병용치료법은 향후 신장암 치료제 시장에서 '표준치료요법 (standard of care)'을 목표로 한다"고 말했다.

 

(215600) 신라젠 현재주가

 

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(215600) 신라젠 - (2) 핵심기술 & 논문

 

핵심기술

SOLVE 플랫폼

Selective Oncolytic Vaccinia Enginnering

 

펙사벡의 구조와 특징

펙사벡 (JX-594)

백시니아 바이러스의 유전자 재조합 (TK-, GM-CSF+, Lac-Z+)

 

펙사벡 작용기전

직접적 종양

용해암세포 내에서만 증식하고 암세포만 선택적으로 공격

 

적응 면역반응 촉진

암세포 파괴 과정에서 체내 면역 반응촉진으로 지속적인 암세포 공격

 

종양혈관 폐쇄

암세포와 연결된 혈관세포 폐쇄를 통한 암세포 성장 억제

 

논문

임상

원문

원문 번역

 

Oncolytic 백시 니아 바이러스는 인간의 종양 관련 Vasculature 중단

확립 된 종양 혈관 구조를 선택적으로 표적화하고 파괴하려는 노력은 현재까지 실패 하였다. 우리는 ras / MAPK 신호 통로 (JX-594)의 활성화와 함께 세포를 대상으로 설계 된 우두 바이러스가 인간에서 종양 관련 혈관 내 피 세포에서 transgenes (hGM-CSF, β-galactosidase)를 감염 하 고 표현할 수 있다고 가설을 세웠다. 시험 관내 정상 인간 내피 세포 에서의 효율적인 복제 및 트랜스 진 발현VEGF 또는 FGF-2 자극이 필요합니다. 마우스에 정맥 내 주입으로 48 시간 이내에 종양 관련 내피 세포에서 바이러스 복제, 종양 혈류 중단 및 저산소증이 발생 하였다; 5 일 이내에 발생한 거대한 종양 괴사. 정상적인 혈관은 영향을받지 않았습니다. I 상 임상 시험에서 정 맥 JX-594로 치료 한 환자에서, 우리는 다양한 조직학의 종양 생검에서 용량 의존적 내피 세포 감염 및 트랜스 진 발현을 보여 주었다. 마지막으로, 진행된 간세포 암종, 고 혈관 및 VEGF- 풍부 종양 유형을 갖는 환자는 II 상 임상 시험에서 JX-594로 치료되었다. JX-594 치료는 VEGF 수용체 억제제-나이브 및 불응 성 환자 모두에서 5 일 전에 종양 관류의 붕괴를 일으켰다. 정상적인 혈관 또는 상처 치유에 대한 독성은 임상 적으로 또는 MRI 스캔에서 명백하지 않았다. 이 플랫폼 기술은 종양 관련 내피 세포뿐만 아니라 암 세포를 선택적으로 표적화하고 감염시켜 인체에서 전이 유전자 발현, 혈관 구조 파괴 및 종양 파괴를 초래하는 다기능 조작 된 백시 니아 제품의 가능성을 열어줍니다

원문

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진행성 고형암 환자의 정맥 내 종양 용해성 폭스 바이러스 (vvDD)의 1 상 연구.

우리는 표준 치료 불응 성 진행성 결장 직장암 또는 다른 고형암을 가진 11 명의 환자에 대해 웨스턴 리저브 균주 종양 용해성 백시 니아 바이러스 인 정맥 vvDD의 1 상 연구를 수행 하였다. 1 차 평가 변수는 최대 허용 용량 및 관련 독성이었고 2 차 평가 변수는 약동학, 약력학, 면역 반응 및 항 종양 활성이었다. 용량 제한 독성 및 치료 관련 심각한 부작용은 관찰되지 않았다. 가장 흔한 부작용은 1/2 등급 독감과 유사한 증상이었습니다. 바이러스 게놈은 바이러스 투여 15-30 분 후에 혈액에 용량 의존적으로 검출 될 수 있었다. 2 명의 환자에서 종양 조직에서 바이러스 복제가 연장되었다는 증거가 있었지만, 치유 된 부상 부위 및 구강 아구창을 제외하고는 비 종양 조직에서 바이러스 복제의 증거는 없었다. 환자의 혈청에서 100 배 이상의 항 바이러스 항체가 유도되었다. 염증 및 Th1 사이토 카인이 아닌 염증 및 Th1의 강한 유도는 바이러스 및 암에 대한 강력한 Th1 매개 면역성을 시사 하였다. 한 환자는 일부 간 전이의 해결과 함께 PET-CT에 대한 혼합 반응을 보였고, 피부 흑색 종을 가진 다른 환자는 일부 병변의 임상 적 퇴행을 보여 주었다. 안전성이 확인되면, 치료 용 전이 유전자, 면역 체크 포인트 차단 또는 보체 억제제와 함께 정맥 내 vvDD를 평가하는 추가 시험이 필요하다. 한 환자는 일부 간 전이의 해결과 함께 PET-CT에 대한 혼합 반응을 보였고, 피부 흑색 종을 가진 다른 환자는 일부 병변의 임상 적 퇴행을 보여 주었다. 안전성이 확인되면, 치료 용 전이 유전자, 면역 체크 포인트 차단 또는 보체 억제제와 함께 정맥 내 vvDD를 평가하는 추가 시험이 필요하다. 한 환자는 일부 간 전이의 해결과 함께 PET-CT에 대한 혼합 반응을 보였고, 피부 흑색 종을 가진 다른 환자는 일부 병변의 임상 적 퇴행을 보여 주었다. 안전성이 확인되면, 치료 용 전이 유전자, 면역 체크 포인트 차단 또는 보체 억제제와 함께 정맥 내 vvDD를 평가하는 추가 시험이 필요하다.

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2 주마다 정맥 내 펙 사벡 (JX-594),

결장 직장암에서의 종양 용해성 및 면역 치료 성 백시 니아 바이러스의 1b 상 시험.

치료-불응 성 결장 직장암을 갖는 15 명의 환자는 암세포에서 선택적으로 복제하도록 설계된 종양 용해성 및 면역 치료 성 백시 니아 인 Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec; JX-594)의 1b 상 연구에 등록되었다. Pexa-Vec은 14 일마다 1 × 10 (6), 1 × 10 (7) 또는 3 × 10 (7) 플라크 형성 단위 (pfu) / kg의 용량 수준으로 정맥 내 투여되었다. 일차 평가 변수는 최대 허용 용량을 결정하는 것이었다. 이차 평가 변수는 약동학 및 약력학뿐만 아니라 항 종양 활성이었다. 환자는 심하게 전처리되었다 (평균 4.5 줄의 요법). 모든 환자는 2 회 이상의 Pexa-Vec 용량을 투여 받았다 (중앙값 = 4; 범위 = 2-4). 용량 제한 독성은보고되지 않았으며 최대 허용 용량에 도달하지 못했습니다. 가장 흔한 이상 반응은 1/2 등급 독감과 유사한 증상으로, 일반적으로 < 24 시간. 첫 번째 및 마지막주기 동안, 게놈 약동학은 변하지 않았다. 감염성 pfu는 사이클 1 후 최대 2 시간 및 사이클 4 후 최대 30 분까지 혈장에서 검출 될 수있다 (항 백신 항체 역가가 정점 인 것으로 알려진 경우). 10 명의 환자 (67 %)는 방사선 학적으로 안정된 질병을 가졌다. 치료-불응 성 결장 직장암 환자에서 다수의 정맥 내 Pexa-Vec 주입의 허용 가능한 안전성 프로파일을 고려할 때, 단일 요법으로서 또는 화학 요법 제와 조합하여 정맥 내 Pexa-Vec의 효능을 평가하는 추가 시험이이 환자 집단에서 보증된다. 10 명의 환자 (67 %)는 방사선 학적으로 안정된 질병을 가졌다. 치료-불응 성 결장 직장암 환자에서 다수의 정맥 내 Pexa-Vec 주입의 허용 가능한 안전성 프로파일을 고려할 때, 단일 요법으로서 또는 화학 요법 제와 조합하여 정맥 내 Pexa-Vec의 효능을 평가하는 추가 시험이이 환자 집단에서 보증된다. 10 명의 환자 (67 %)는 방사선 학적으로 안정된 질병을 가졌다. 치료-불응 성 결장 직장암 환자에서 다수의 정맥 내 Pexa-Vec 주입의 허용 가능한 안전성 프로파일을 고려할 때, 단일 요법으로서 또는 화학 요법 제와 조합하여 정맥 내 Pexa-Vec의 효능을 평가하는 추가 시험이이 환자 집단에서 보증된다.

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절제 불가능한 1 차 간세포 암종 환자에서

종양 내 주사에 의해 투여 된 Pexa-Vec (JX-594)의 2 상, 오픈-라벨, 무작위 연구

수술 또는 이식에 적합하지 않은 환자에서의 1 차 간암 (간세포 암종; HCC)은 현재 동맥 횡단 화학 색전술 및 고주파 절제를 포함한 국소 치료 접근법에 의해 치료되고있다. 소라 페닙 (Nexavar; Bayer / Onyx)은 현재 지역간 중재에 실패한 환자를위한 유일한 승인 된 전신 요법입니다. 종양 용해성 바이러스는 승인 된 요법과 교차 내성이없는 고유 한 작용 메커니즘에 의해 암 세포 내에서 선택적으로 복제되고 후속 적으로 암 세포를 용해하도록 설계됩니다 (Kirn et al., Nat Med 7 : 781-787, 2001; Parato et al. al., Nat Rev Cancer 5 : 965-976, 2005; Chiocca, Nat Rev Cancer 2 : 938-950, 2002; Heise and Kern, J Clin Invest 105 : 847-851, 2000). 이들 치료제가 종양에서자가-증폭되는 것을 고려하면, 환자 결과에 대한 용량의 영향은 명확하지 않다. Pexa-Vec (JX-594)는 1 상 시험에서 종양 내 주사 및 정맥 내 주입에 의해 잘 견디는 종양 용해성 및 면역 치료 성 백시 니아 바이러스이다 (Park et al., Lancet Oncol 9 : 533-542, 2008; Breitbach et al. al., Nature 477 : 99-102, 2011). 우리는 Pexa-Vec이 2 주마다 3 회 종양 내 주사에 의해 2 회 용량 수준 (1 × 10 (8) 플라크 형성 중 하나에서 2 주마다 3 회 전달됨)을받은 고급 HCC 환자에서 Pexa-Vec의 무작위 용량-시험 연구의 설계를 제시한다 단위 (pfu) 대 1 × 10 (9) pfu).

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소아암 환자에서 종양 용해성 및 면역 치료 성

백시 니아 바이러스 인 종양 내 Pexa-Vec (JX-594)의 1 상 연구.

Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec, JX-594)은 바이러스 용해 및 과립구-대 식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF)-구동 종양 특이 면역의 유도 및 바이러스 용해를 통해 암 세포를 파괴하도록 설계된 종양 용해성 및 면역 치료 성 백시 니아 바이러스이다. 펙 사벡 (Pexa-Vec)은 종양 내 및 정맥 내 투여 경로 둘 다를 통해 성인 환자의 다른 요법과 병행하여 1 상 및 2 상 시험을 거쳤다. 소아 환자에서 종양 내 투여의 안전성을 결정하고자했다. 킬로그램 당 10 (6) 또는 10 (7) 플라크 형성 단위를 사용하는 용량 증가 연구에서, 우리는 5 명의 소아 환자에서 최대 3 개의 종양 부위에 1 회 주사를, 1 명의 환자에서 2 회 주사를 수행했습니다. 연구 시작시 연령은 4 세에서 21 세 사이였으며, 암 진단에는 신경 아세포종, 간세포 암종, 유잉 육종. 모든 독성은 ≤ 3 등급이었다. 가장 흔한 부작용은 부비동 및 부비동 빈맥이었다. 고용량의 세 환자 모두 무증상 1 등급 치료 관련 피부 농포가 발생하였으며, 이는 3-4 주 내에 해결되었다. 한 환자는 항 종양 생물학적 활성을 암시하는 영상 증거를 보여 주었다. 백시 니아 항원에 대한 세포 면역 반응성을 시험 한 두 환자는 강한 반응을 보였다. 전체적으로, 본 연구는 Pexa-Vec이 종양 내 투여에 의해 소아 환자에게 투여하기에 안전하고이 환자 집단에서 추가로 연구 될 수 있음을 시사한다. 한 환자는 항 종양 생물학적 활성을 암시하는 영상 증거를 보여 주었다. 백시 니아 항원에 대한 세포 면역 반응성을 시험 한 두 환자는 강한 반응을 보였다. 전체적으로, 본 연구는 Pexa-Vec이 종양 내 투여에 의해 소아 환자에게 투여하기에 안전하고이 환자 집단에서 추가로 연구 될 수 있음을 시사한다. 한 환자는 항 종양 생물학적 활성을 암시하는 영상 증거를 보여 주었다. 백시 니아 항원에 대한 세포 면역 반응성을 시험 한 두 환자는 강한 반응을 보였다. 전체적으로, 본 연구는 Pexa-Vec이 종양 내 투여에 의해 소아 환자에게 투여하기에 안전하고이 환자 집단에서 추가로 연구 될 수 있음을 시사한다.

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웨스턴 리저브 균주 종양 용해성 백시 니아 바이러스에 대한 최초의 연구 :

안전성, 전신 확산 및 항 종양 활성.

종양 용해성 바이러스 요법은 암 세포를 우선적으로 감염시키고 파괴하며 항 종양 면역을 유발하는 종양 선택적 복제 바이러스를 이용한다. 백시 니아 바이러스의 웨스턴 리저브 균주 (VV)는 동물 모델에서 VV의 가장 치명적인 균주이며 2 개의 표적화 된 유전자 결실 (vvDD)을 통해 종양 선택성을 위해 조작되었다. 우리는 진행된 고형 종양을 가진 16 명의 환자에서 vvDD의 최초 인간상 1 상 종양 내 용량 상승 임상 시험을 수행 하였다. 안전성 외에도, 우리는 vvDD 복제의 징후를 평가하고 vvDD에 대한 먼 종양, 약동학 및 약력학, 임상 및 면역 반응으로 퍼졌다. 투여 량 제한 독성없이 3 x 10 (9) pfu의 최대 가능한 투여 량으로 투여 량 상승이 진행되었다. 종양에서의 vvDD 복제는 재현 가능 하였다. vvDD 게놈 및 / 또는 감염성 입자는 주사 된 (n = 5 명의 환자) 및 주사되지 않은 (n = 2 명의 환자) 종양으로부터 회수되었다. 2 가지 최고 용량에서, 모든 환자에서 혈액에서 vvDD 게놈이 급격히 검출되었고, 혈액에서 vvDD 게놈의 재발 지연이 2 명의 환자에서 검출되었다. 16 명의 환자 중 15 명은 진행중인 vvDD 복제와 일치하는 후기 증상을 나타냈다. 요약하면, 종양 용해성 백시 니아 vvDD의 종양 내 주사는 환자에서 잘 견디며 주사 및 비 주사 종양의 선택적 감염 및 항 종양 활성을 초래 하였다. 16 명의 환자 중 15 명은 진행중인 vvDD 복제와 일치하는 후기 증상을 나타냈다. 요약하면, 종양 용해성 백시 니아 vvDD의 종양 내 주사는 환자에서 잘 견디며 주사 및 비 주사 종양의 선택적 감염 및 항 종양 활성을 초래 하였다. 16 명의 환자 중 15 명은 진행중인 vvDD 복제와 일치하는 후기 증상을 나타냈다. 요약하면, 종양 용해성 백시 니아 vvDD의 종양 내 주사는 환자에서 잘 견디며 주사 및 비 주사 종양의 선택적 감염 및 항 종양 활성을 초래 하였다.

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간암에서의 종양 용해 면역 치료 성 백시 니아 JX-594의 무작위 투여 량 찾기 임상 시험.

종양 용해성 바이러스 및 활성 면역 치료제는 종양에서자가 증폭되는 상보적인 작용 메카니즘 (MOA)을 갖지만, 대상체 결과에 대한 용량의 영향은 명확하지 않다. JX-594 (Pexa-Vec)는 종양 용해성 및 면역 치료 성 백시 니아 바이러스입니다. 진행된 간세포 암종 (HCC)을 갖는 대상체에서 최적의 JX-594 용량을 결정하기 위해, 본 발명자들은 무작위 화 된 2 상 용량-시험 연구를 수행 하였다 (n = 30). 방사선과 전문의는 저용량 또는 고용량의 JX-594를 간 종양에 주입했습니다 (1, 15 및 29 일); 주입은 급성 검출 가능한 혈관 내 JX-594 게놈을 초래 하였다. 고형 종양 (mRECIST) (15 %) 및 최 (62 %) 반응률 및 간내 질환 제어 (50 %)에서의 객관적인 간내 변형 된 반응 평가 기준은 두 용량 모두에서 주사 및 원거리 비 주사 종양에서 동등 하였다. JX-594 복제 및 과립구-대 식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 발현은 항암 면역의 유도에 선행 하였다. 종양 반응 속도 및 면역 종점과는 대조적으로, 대상 생존 기간은 용량과 유의 한 관련이 있었다 (고용량 및 저용량에서 각각 6.7 개월에 비해 14.1 개월의 평균 생존; 위험률 0.39; P = 0.020). JX-594는 HCC 환자에서 종양 용해 및 면역 요법 MOA, 종양 반응 및 용량 관련 생존을 입증 하였다.평가판 등록 :

ClinicalTrials.gov NCT00554372 .

  • 면역 요법 : 종양 용해성 백시 니아 바이러스는 간암에서 가능성을 보여줍니다. [Nat Rev Clin Oncol. 2013]

  • HCC의 종양 용해 면역 치료 바이러스 : 분자 요법과 경쟁 할 수 있습니까? [J 헤파 톨. 2013]

  • 간암 치료의 새로운 개척 : 종양 용해성 바이러스 치료. [심장학. 2014]

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인간에서 다중-기계적 암-표적 종양 분해성 폭스 바이러스의 정맥 내 전달.

정맥 내 투여 후 종양 조직에서 정상 조직에 비해 고농도가 달성되고 선택적으로 증폭 될 수있는 경우, 펩티드 및 작은 간섭 RNA (siRNA)와 같은 암 요법에서 생물학적 분자의 효능 및 안전성이 현저하게 증가 될 수있다. 이것은 지금까지 인간에게서 달성 할 수 없었습니다. 우리는 포유류에서 혈액 매개 전신 확산을 위해 진화 된 폭스 바이러스는 암 선택적 복제를 위해 설계 될 수 있으며 정 맥 배달 및 종양에 transgenes의 표현을위한 수단으로 사용 될 수 있다고 가설을 세웠다. JX-594는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) / Ras 경로의 활성화를 보유한 암 세포에서의 복제, 전이 유전자 발현 및 증폭을 위해 조작 된 종양 용해성 폭스 바이러스이며, 세포 용해 및 항암 면역성이 뒤 따른다. 여기 우리는 JX-594 선택적으로 감염, 복제 및 복용량 관련 방식으로 정 맥 주입 후 암 조직에 transgene 제품을 표현하는 임상 시험에서 보여줍니다. 정상 조직은 임상 적으로 영향을받지 않았다. 이 플랫폼 기술은 인간의 전이성 고형 종양에서 고농도의 여러 상보적인 치료 및 영상 분자를 선택적으로 발현하는 다기능 제품의 가능성을 열어줍니다.

  • 암 : 종양 퇴치 바이러스 가정. [Nature. 2011]

  • 면역 요법 : 탐색 및 파괴 : 종양 용해 바이러스는 1 상 임상 시험에서 가능성을 보여줍니다. [Nat Rev Clin Oncol. 2011]

  • 암 : 암세포에있는 종양 용해성 폭스 바이러스의 집. [Nat Rev Drug Discov. 2011]

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내화성 원발성 또는 전이성 간암 환자에서 표적 종양 용해성 폭스 바이러스 JX-594의 사용 :

1 상 시험.

배경:

JX-594는 세포주기 이상 및 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) -ras 경로 활성화로 암 세포를 선택적으로 복제하고 암 세포를 파괴하도록 설계된 표적화 된 종양 분해성 폭스 바이러스이다. 직접 종양 용해 + 과립구-대 식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 발현은 또한 종양 맥관 구조 및 항 종양 면역의 정지를 자극한다. 우리는 불응 성 원발성 또는 전이성 간암 환자에서 JX-594의 종양 내 주사를 평가하는 것을 목표로 하였다.

행동 양식:

2006 년 1 월 4 일과 2007 년 7 월 4 일 사이에, 영상 유도 성 종양 내 주사에 견딜 수있는 조직 학적으로 확인 된 내화성 원발성 또는 전이성 간 종양 (총 직경 10.9cm 이하)을 가진 14 명의 환자가이 비 비교적, 개방성 라벨, I 상 용량 증량 시험 (표준 3x3 설계; 12-18 명 추정 총 환자를 가진 각 용량에 대해 2-6 명의 환자). 환자는 동 -A에서 3 주마다 4 회 용량의 종양 내 JX-594 (10 (8) 플라크 형성 단위 [pfu], 3x10 (8) pfu, 10 (9) pfu 또는 3x10 (9) pfu)) 중 하나를 받았다. 대학 병원 (부산) 병원에서 48 시간 이상 동안 및 외래 환자로서 4 주 이상 동안 환자를 모니터링 하였다. 국립 암 연구소의 일반적인 독성 기준 (버전 3)에 따른 이상 이벤트 모니터링 및 혈액학, 간 및 신장 기능, 응고 연구, 혈청 화학 및 소변 검사에 대한 표준 실험실 독성 등급이 수행되었습니다. 주요 목표는 최대 허용 용량 (MTD)과 JX-594 치료의 안전성을 확인하는 것이 었습니다. 약동학, 약력학 및 효능에 대한 데이터를 수집 하였다. 프로토콜별로 분석했다. 이 연구는 ClinicalTrials.gov에 등록되어 있습니다.NCT00629759 .

결과:

적격 여부를 평가 한 간 종양 환자 22 명 중 8 명은 포함 기준을 충족하지 못했습니다. 따라서 간세포, 결장 직장암, 흑색 종 및 폐암 환자를 포함한 14 명의 환자가 등록되었다. 환자는 심하게 전처리 (5.6 이전 치료, SD 2.8, 범위 2.0-12.0)하고 큰 종양 (7.0 cm 직경, SD 2.7, 범위 1.8-10.9)을 가졌다. 환자는 JX-594의 평균 3.4 (SD 2.2, 범위 1.0-8.0)주기를 받았다. 모든 환자는 독성을 평가할 수있었습니다. 모든 환자는 I-III 등급 유사 증상을 경험하였고, 4 명은 일시적 I-III 용량 관련 혈소판 감소증을 나타냈다. 등급 III 고 빌리루빈 혈증은 최고 용량으로 두 환자 모두에서 용량 제한적이었다; MTD는 따라서 1x10 (9) pfu였다. 혈액에 JX-594 복제 의존성 전파가 나타 났으며, 그 결과 주사되지 않은 종양 부위가 감염되었다. GM-CSF 발현은 MTD에서 6 명의 환자 중 4 명에서 호중구 수의 I-III 등급 증가를 초래 하였다. 주사 및 비 주사 종양에서 종양 반응이 나타났다. 10 명의 환자가 객관적인 반응에 대해 방사선 학적으로 평가할 수 있었다. 평가할 수없는 환자는 조영제 (n = 2) 또는 치료 후 스캔 (n = 2)에 대한 금기 사항이있었습니다. 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST)에 따르면, 3 명의 환자는 부분 반응을 보였고, 6 명은 안정된 질환을 보였으며, 1 명은 진행성 질환을 가졌다.

해석:

원발성 또는 전이성 간 종양으로의 JX-594의 종양 내 주사는 일반적으로 내약성이 우수 하였다. 직접 고 빌리루빈 혈증은 용량 제한 독성이었다. JX-594 복제, GM-CSF 발현, 전신 전파 및 JX-594의 맥락에서 안전성은 수용 가능하였고, 내화성 암종에 대해 항 종양 효과가 있었다. II 상 시험이 현재 진행 중입니다.

  • 백시 니아 바이러스의 암에 대한 현명한 움직임. [랜싯 온콜. 2008]

  • 종양 용해성 바이러스 요법의 면역 치료 가능성. [랜싯 온콜. 2008]

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피부 흑색 종 환자에서 유전자 요법으로서의 종양 내 재조합 GM-CSF- 암호화 바이러스.

외과 적으로 치료가 불가능한 피부 흑색 종을 가진 7 명의 면역력이 있고 재 백신 된 환자는 증량 (10 (4) -2 x 10 (7) 플라크 형성 단위 (PFU) / 병변의 주 2 회 종양 내 주사로 피부 및 / 또는 피하 전이의 치료를 받았다; 6 주 동안 백시 니아 / GM-CSF 재조합 바이러스의 10 (4) -8 x 10 (7) PFU / 세션). 안정하거나 반응하는 질환을 가진 환자는 종양 해결 또는 진행까지 치료에서 유지되었다. 전신 독성은 드물고, 용량과 관련이 있으며, 24 시간 이내에 해결되는 가벼운 독감 유사 증상으로 제한되었습니다. 농포 형성시 국소 염증은> 또는 = 10 (7) PFU / 병변의 용량으로 일관되게 관찰되었다. 만성 치료 된 병변은 CD4 + 및 CD8 + 림프구, 조직 구 및 호산구에 의한 치밀한 침윤을 나타냈다. 7 명의 환자 모두는 백신 접종 후 14-21 일에 항 백신 성 체액 성 면역 반응을 나타내었다. 이러한 항 백신 항체의 존재에도 불구하고, 모든 환자에서 항-베타-갈 락토시다 제 항체의 발달에 의해 판단되는 바와 같이 리포터 유전자가 발현되었다. 승객 사이토 카인 유전자 기능은 치료 과정에서 초기 (1 주 및 5 주) 및 늦게 (31 주) 주사 부위에 바이러스로 코딩 된 GM-CSF mRNA의 존재에 의해 입증되었다. 치료 부위에서의 호산구 증가증은 생리적으로 유의 한 수준의 기능성 사이토 카인이 생성되었음을 나타냈다. 그러나, 말초 백혈구의 총수 또는 다형 핵 백혈구, 단핵구 또는 호산구의 수 또는 백분율에는 변화가 없었다. 혈청에서 GM-CSF가 검출되지 않았다. 종양 부담이 가장 큰 두 환자는 치료 현장에서도 반응하지 못했습니다. 3 명의 환자는 치료 및 치료되지 않은 피부 전이의 퇴행 및 다른 곳에서의 질병의 진행과 함께 혼합 된 반응을 가졌다. 한 환자는 주사 및 주사되지 않은 국소 피부 전이의 퇴행으로 부분 반응을 나타냈다. 잔여 흑색 종을 절제하여 환자의 질병을 자유롭게 하였다. 두피에 국한된 피부 전이만을 가진 한 명의 환자는 완전한 완화를 달성했습니다. 증가하는 용량의 GM-CSF 재조합 백시 니아 바이러스의 순차적 투여는 승객 유전자 기능을 유지하는데 효과적이며, 종양 퇴행을 유도 할 수있다. 한 환자는 주사 및 주사되지 않은 국소 피부 전이의 퇴행으로 부분 반응을 나타냈다. 잔여 흑색 종을 절제하여 환자의 질병을 자유롭게 하였다. 두피에 국한된 피부 전이만을 가진 한 명의 환자는 완전한 완화를 달성했습니다. 증가하는 용량의 GM-CSF 재조합 백시 니아 바이러스의 순차적 투여는 승객 유전자 기능을 유지하는데 효과적이며, 종양 퇴행을 유도 할 수있다. 한 환자는 주사 및 주사되지 않은 국소 피부 전이의 퇴행으로 부분 반응을 나타냈다. 잔여 흑색 종을 절제하여 환자의 질병을 자유롭게 하였다. 두피에 국한된 피부 전이만을 가진 한 명의 환자는 완전한 완화를 달성했습니다. 증가하는 용량의 GM-CSF 재조합 백시 니아 바이러스의 순차적 투여는 승객 유전자 기능을 유지하는데 효과적이며, 종양 퇴행을 유도 할 수있다.

 

전임상

(전임상 단계시험은 상기 '임상 단계'를 보다 자세히 다루었기에 전임상의 논문내용번역과 인용은 생략하였습니다.)

전임상시험 :
새로 개발한 신약후보물질을 사람에게 사용하기 전에 동물에게 사용하여 부작용이나 독성, 효과 등을 알아보는 시험. 전임상시험후 임상 1상, 2상, 3상 등 사람을 대상으로 한 시험에 들어가고 3상시험이 통과되면 신약시판 허가를 얻게된다.

 

리뷰

 

포스터

 

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(215600) 신라젠 - (1) 회사소개

 

  • 동사는 2006년 설립되어, 2016년에 코스닥에 상장한 항암 바이러스 기반 면역항암치료제 연구 개발 기업임.
  • 동사의 핵심 플랫폼 기술은 펙사벡으로, 유전자를 재조합하여 만든 백시니아 바이러스로 암세포를 선택적으로 사멸시키고, 면역세포가 암세포를 공격할 수 있도록 설계됨.
  • 펙사벡은 간암에 대해선 올해 무용성 평가에서 임상중단 권고받았으나 유방암, 신장암, 대장암, 고형암 등 적응증을 확대하여 면역관문억제제와 병용 임상을 진행중임.

CEO 인사말

존경하는 주주 및 투자자 여러분!신라젠 대표이사 문은상입니다.

2020년 경자년(庚子年) 하얀 쥐의 해를 맞아 모든 주주 및 투자자 분들께서 건강과 평안이 가득하시길 진심으로 기원합니다.

지난 2019년 기해년(己亥年)은 너무나도 많은 일들이 있었습니다.

국내외로 기대 받은 항암바이러스 펙사벡의 간암 대상 임상 3상(PHOCUS)이 데이터모니터링위원회(DMC)의 권고에 의해 조기 종료되었습니다. 이로 인해 많은 분들께 심려를 끼쳐드린 점 진심으로 안타깝게 생각합니다. 당사의 임직원들은 간암 대상 임상 3상의 세부적인 내용 및 데이터를 분석하고 있으며, 이 부분이 완료되는 대로 FDA 등 규제기관과 주주님들께 명확한 내용을 전달할 것입니다.

이제는 앞으로 나아가야할 시기입니다.

신라젠은 미래를 준비하고 있습니다. 펙사벡의 주요 파이프라인인 간암 임상이 아쉽게도 조기 종료되었지만 신장암을 대상으로 하는 면역관문억제제와 병용 임상은 순조롭게 진행되고 있습니다. 최근 항암트렌드는 면역관문억제제와 병용 요법이 주목을 받고 있습니다. 이런 추세에 앞서 당사는 면역관문억제제와 병용요법을 준비하였고 데이터를 축적해 나가고 있습니다. 또한 임상 환자군 범위 및 환자수 확대가 진행되고 있으며, 이는 곧 임상이 순조롭게 진행되고 있음을 방증하고 있습니다. 머지 않은 시간에 주주님들과 암 환우에게 공개할 수 있도록 최선을 다할 것입니다.

신장암 외에도 대장암 및 술전요법 등의 임상을 진행하고 있으며, 곧 다양한 암종을 대상으로 임상에 진입하여 펙사벡의 가치를 극대화 할 수 있도록 최선을 다할 것입니다.

한 번의 실패는 신라젠을 강하게 만들었습니다.

신약의 개발이 어려운 이유는 약물의 효능도 물론 중요하지만 그 외 다양한 방면에서 능력과 경험을 필요로 합니다. 신라젠은 작년 8월 간암 임상 조기종료의 아픔의 시간을 겪고 새로운 경험을 얻었습니다. 이제는 그 경험을 바탕 삼아 성공을 위한 도전을 계속해 나갈 것입니다. 그 성공의 길을 위해서 주주님들의 아낌없는 응원과 격려가 필요합니다. 신라젠의 모든 임직원들은 그 응원과 격려에 부응하도록 전력을 다할 것입니다. 펙사벡이 시판되어 암 환우에게 삶의 행복을 제공하는 그날까지 항상 주주 및 투자자분들과 함께 하겠습니다.

끝으로 2020년 경자년 모든 분들이 건강하고 행복하시길 기원합니다. 감사합니다.

 

회사연혁

 

Jennerex

Jennerex는 항암바이러스 분야에서 초창기 선구자였습니다. Jennerex 연구진들은 암세포 공격에 대한 펙사벡의 3가지 작용기전에 대해 입증한 바 있습니다. 암세포 감염 및 살상, 혈관세포 차단, 체내 면역체계 활성화를 통한 암세포 직접 공격입니다.

 

Scientific Publications 01

"Intraveneous delivery of a multi-mechanistic cancer-targeted oncolytic poxvirus in humans" 논문은 정맥투여된 펙사벡이 암조직만을 감염하여 복제 되었으며 투여한 펙사벡의 양에 비례한 외래단백질 발현을 유도하는 등 암특이적인 작용을 확인하였으나, 정상세포는 감염하지 않고 보존한다는 것을 밝혔다.

원문

원문 번역

 

인간에서 다중-기계적 암-표적 종양 분해성 폭스 바이러스의 정맥 내 전달.

정맥 내 투여 후 종양 조직에서 정상 조직에 비해 고농도가 달성되고 선택적으로 증폭 될 수있는 경우, 펩티드 및 작은 간섭 RNA (siRNA)와 같은 암 요법에서 생물학적 분자의 효능 및 안전성이 현저하게 증가 될 수있다. 이것은 지금까지 인간에게서 달성 할 수 없었습니다. 우리는 포유류에서 혈액 매개 전신 확산을 위해 진화 된 폭스 바이러스는 암 선택적 복제를 위해 설계 될 수 있으며 정 맥 배달 및 종양에 transgenes의 표현을위한 수단으로 사용 될 수 있다고 가설을 세웠다. JX-594는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) / Ras 경로의 활성화를 보유한 암 세포에서의 복제, 전이 유전자 발현 및 증폭을 위해 조작 된 종양 용해성 폭스 바이러스이며, 세포 용해 및 항암 면역성이 뒤 따른다. 여기 우리는 JX-594 선택적으로 감염, 복제 및 복용량 관련 방식으로 정 맥 주입 후 암 조직에 transgene 제품을 표현하는 임상 시험에서 보여줍니다. 정상 조직은 임상 적으로 영향을받지 않았다. 이 플랫폼 기술은 인간의 전이성 고형 종양에서 고농도의 여러 상보적인 치료 및 영상 분자를 선택적으로 발현하는 다기능 제품의 가능성을 열어줍니다.

 

Scientific Publications 02

해당 논문은 펙사벡이 종양 혈관에 감염되어 "leaky 혈관"을 만들며, 암세포와 연결된 혈관세포를 폐쇄하는 것을 보여주었다. 정상 혈관은 영향을 받지 않았다.

원문

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Oncolytic 백시 니아 바이러스는 인간의 종양 관련 Vasculature 중단

확립 된 종양 혈관 구조를 선택적으로 표적화하고 파괴하려는 노력은 현재까지 실패 하였다. 우리는 ras / MAPK 신호 통로 (JX-594)의 활성화와 함께 세포를 대상으로 설계 된 우두 바이러스가 인간에서 종양 관련 혈관 내 피 세포에서 transgenes (hGM-CSF, β-galactosidase)를 감염 하 고 표현할 수 있다고 가설을 세웠다. 시험 관내 정상 인간 내피 세포 에서의 효율적인 복제 및 트랜스 진 발현VEGF 또는 FGF-2 자극이 필요합니다. 마우스에 정맥 내 주입으로 48 시간 이내에 종양 관련 내피 세포에서 바이러스 복제, 종양 혈류 중단 및 저산소증이 발생 하였다; 5 일 이내에 발생한 거대한 종양 괴사. 정상적인 혈관은 영향을받지 않았습니다. I 상 임상 시험에서 정 맥 JX-594로 치료 한 환자에서, 우리는 다양한 조직학의 종양 생검에서 용량 의존적 내피 세포 감염 및 트랜스 진 발현을 보여 주었다. 마지막으로, 진행된 간세포 암종, 고 혈관 및 VEGF- 풍부 종양 유형을 갖는 환자는 II 상 임상 시험에서 JX-594로 치료되었다. JX-594 치료는 VEGF 수용체 억제제-나이브 및 불응 성 환자 모두에서 5 일 전에 종양 관류의 붕괴를 일으켰다. 정상적인 혈관 또는 상처 치유에 대한 독성은 임상 적으로 또는 MRI 스캔에서 명백하지 않았다. 이 플랫폼 기술은 종양 관련 내피 세포뿐만 아니라 암 세포를 선택적으로 표적화하고 감염시켜 인체에서 전이 유전자 발현, 혈관 구조 파괴 및 종양 파괴를 초래하는 다기능 조작 된 백시 니아 제품의 가능성을 열어줍니다

 

Scientific Publications 03

적정 용량을 찾기위한 임상2상에서는 저용량 혹은 고용량의 펙사벡을 간종양에 직접 투여하였으며, 고용량 투여군의 전체생존기간이 저용량 투여군 대비 확연히 연장되었음을 확인하였다.

원문

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간암에서의 종양 용해 면역 치료 성 백시 니아 JX-594의 무작위 투여 량 찾기 임상 시험

종양 용해성 바이러스 및 활성 면역 치료제는 종양에서자가 증폭되는 상보적인 작용 메카니즘 (MOA)을 갖지만, 대상체 결과에 대한 용량의 영향은 명확하지 않다. JX-594 (Pexa-Vec)는 종양 용해성 및 면역 치료 성 백시 니아 바이러스입니다. 진행된 간세포 암종 (HCC)을 가진 대상체에서 최적의 JX-594 용량을 결정하기 위해, 본 발명자들은 무작위 2 상 용량-발견 시험 ( n)을 수행 하였다 ( n= 30). 방사선과 전문의는 저용량 또는 고용량의 JX-594를 간 종양에 주입했습니다 (1, 15 및 29 일); 주입은 급성 검출 가능한 혈관 내 JX-594 게놈을 초래 하였다. 고형 종양 (mRECIST) (15 %) 및 최 (62 %) 반응률 및 간내 질환 제어 (50 %)에서의 객관적인 간내 변형 된 반응 평가 기준은 두 용량 모두에서 주사 및 원거리 비 주사 종양에서 동등 하였다. JX-594 복제 및 과립구-대 식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 발현은 항암 면역의 유도에 선행 하였다. 종양 반응 속도 및 면역 종점과는 대조적으로, 대상 생존 기간은 용량과 유의 한 관련이 있었다 (고용량 및 저용량에서 각각 6.7 개월에 비해 14.1 개월의 평균 생존; 위험률 0.39; P= 0.020). JX-594는 HCC 환자에서 종양 용해 및 면역 요법 MOA, 종양 반응 및 용량 관련 생존을 입증 하였다.

 

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