(215600) 신라젠 - (2) 핵심기술 & 논문

(215600) 신라젠 - (2) 핵심기술 & 논문

 

핵심기술

SOLVE 플랫폼

Selective Oncolytic Vaccinia Enginnering

 

펙사벡의 구조와 특징

펙사벡 (JX-594)

백시니아 바이러스의 유전자 재조합 (TK-, GM-CSF+, Lac-Z+)

 

펙사벡 작용기전

직접적 종양

용해암세포 내에서만 증식하고 암세포만 선택적으로 공격

 

적응 면역반응 촉진

암세포 파괴 과정에서 체내 면역 반응촉진으로 지속적인 암세포 공격

 

종양혈관 폐쇄

암세포와 연결된 혈관세포 폐쇄를 통한 암세포 성장 억제

 

논문

임상

원문

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Oncolytic 백시 니아 바이러스는 인간의 종양 관련 Vasculature 중단

확립 된 종양 혈관 구조를 선택적으로 표적화하고 파괴하려는 노력은 현재까지 실패 하였다. 우리는 ras / MAPK 신호 통로 (JX-594)의 활성화와 함께 세포를 대상으로 설계 된 우두 바이러스가 인간에서 종양 관련 혈관 내 피 세포에서 transgenes (hGM-CSF, β-galactosidase)를 감염 하 고 표현할 수 있다고 가설을 세웠다. 시험 관내 정상 인간 내피 세포 에서의 효율적인 복제 및 트랜스 진 발현VEGF 또는 FGF-2 자극이 필요합니다. 마우스에 정맥 내 주입으로 48 시간 이내에 종양 관련 내피 세포에서 바이러스 복제, 종양 혈류 중단 및 저산소증이 발생 하였다; 5 일 이내에 발생한 거대한 종양 괴사. 정상적인 혈관은 영향을받지 않았습니다. I 상 임상 시험에서 정 맥 JX-594로 치료 한 환자에서, 우리는 다양한 조직학의 종양 생검에서 용량 의존적 내피 세포 감염 및 트랜스 진 발현을 보여 주었다. 마지막으로, 진행된 간세포 암종, 고 혈관 및 VEGF- 풍부 종양 유형을 갖는 환자는 II 상 임상 시험에서 JX-594로 치료되었다. JX-594 치료는 VEGF 수용체 억제제-나이브 및 불응 성 환자 모두에서 5 일 전에 종양 관류의 붕괴를 일으켰다. 정상적인 혈관 또는 상처 치유에 대한 독성은 임상 적으로 또는 MRI 스캔에서 명백하지 않았다. 이 플랫폼 기술은 종양 관련 내피 세포뿐만 아니라 암 세포를 선택적으로 표적화하고 감염시켜 인체에서 전이 유전자 발현, 혈관 구조 파괴 및 종양 파괴를 초래하는 다기능 조작 된 백시 니아 제품의 가능성을 열어줍니다

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진행성 고형암 환자의 정맥 내 종양 용해성 폭스 바이러스 (vvDD)의 1 상 연구.

우리는 표준 치료 불응 성 진행성 결장 직장암 또는 다른 고형암을 가진 11 명의 환자에 대해 웨스턴 리저브 균주 종양 용해성 백시 니아 바이러스 인 정맥 vvDD의 1 상 연구를 수행 하였다. 1 차 평가 변수는 최대 허용 용량 및 관련 독성이었고 2 차 평가 변수는 약동학, 약력학, 면역 반응 및 항 종양 활성이었다. 용량 제한 독성 및 치료 관련 심각한 부작용은 관찰되지 않았다. 가장 흔한 부작용은 1/2 등급 독감과 유사한 증상이었습니다. 바이러스 게놈은 바이러스 투여 15-30 분 후에 혈액에 용량 의존적으로 검출 될 수 있었다. 2 명의 환자에서 종양 조직에서 바이러스 복제가 연장되었다는 증거가 있었지만, 치유 된 부상 부위 및 구강 아구창을 제외하고는 비 종양 조직에서 바이러스 복제의 증거는 없었다. 환자의 혈청에서 100 배 이상의 항 바이러스 항체가 유도되었다. 염증 및 Th1 사이토 카인이 아닌 염증 및 Th1의 강한 유도는 바이러스 및 암에 대한 강력한 Th1 매개 면역성을 시사 하였다. 한 환자는 일부 간 전이의 해결과 함께 PET-CT에 대한 혼합 반응을 보였고, 피부 흑색 종을 가진 다른 환자는 일부 병변의 임상 적 퇴행을 보여 주었다. 안전성이 확인되면, 치료 용 전이 유전자, 면역 체크 포인트 차단 또는 보체 억제제와 함께 정맥 내 vvDD를 평가하는 추가 시험이 필요하다. 한 환자는 일부 간 전이의 해결과 함께 PET-CT에 대한 혼합 반응을 보였고, 피부 흑색 종을 가진 다른 환자는 일부 병변의 임상 적 퇴행을 보여 주었다. 안전성이 확인되면, 치료 용 전이 유전자, 면역 체크 포인트 차단 또는 보체 억제제와 함께 정맥 내 vvDD를 평가하는 추가 시험이 필요하다. 한 환자는 일부 간 전이의 해결과 함께 PET-CT에 대한 혼합 반응을 보였고, 피부 흑색 종을 가진 다른 환자는 일부 병변의 임상 적 퇴행을 보여 주었다. 안전성이 확인되면, 치료 용 전이 유전자, 면역 체크 포인트 차단 또는 보체 억제제와 함께 정맥 내 vvDD를 평가하는 추가 시험이 필요하다.

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2 주마다 정맥 내 펙 사벡 (JX-594),

결장 직장암에서의 종양 용해성 및 면역 치료 성 백시 니아 바이러스의 1b 상 시험.

치료-불응 성 결장 직장암을 갖는 15 명의 환자는 암세포에서 선택적으로 복제하도록 설계된 종양 용해성 및 면역 치료 성 백시 니아 인 Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec; JX-594)의 1b 상 연구에 등록되었다. Pexa-Vec은 14 일마다 1 × 10 (6), 1 × 10 (7) 또는 3 × 10 (7) 플라크 형성 단위 (pfu) / kg의 용량 수준으로 정맥 내 투여되었다. 일차 평가 변수는 최대 허용 용량을 결정하는 것이었다. 이차 평가 변수는 약동학 및 약력학뿐만 아니라 항 종양 활성이었다. 환자는 심하게 전처리되었다 (평균 4.5 줄의 요법). 모든 환자는 2 회 이상의 Pexa-Vec 용량을 투여 받았다 (중앙값 = 4; 범위 = 2-4). 용량 제한 독성은보고되지 않았으며 최대 허용 용량에 도달하지 못했습니다. 가장 흔한 이상 반응은 1/2 등급 독감과 유사한 증상으로, 일반적으로 < 24 시간. 첫 번째 및 마지막주기 동안, 게놈 약동학은 변하지 않았다. 감염성 pfu는 사이클 1 후 최대 2 시간 및 사이클 4 후 최대 30 분까지 혈장에서 검출 될 수있다 (항 백신 항체 역가가 정점 인 것으로 알려진 경우). 10 명의 환자 (67 %)는 방사선 학적으로 안정된 질병을 가졌다. 치료-불응 성 결장 직장암 환자에서 다수의 정맥 내 Pexa-Vec 주입의 허용 가능한 안전성 프로파일을 고려할 때, 단일 요법으로서 또는 화학 요법 제와 조합하여 정맥 내 Pexa-Vec의 효능을 평가하는 추가 시험이이 환자 집단에서 보증된다. 10 명의 환자 (67 %)는 방사선 학적으로 안정된 질병을 가졌다. 치료-불응 성 결장 직장암 환자에서 다수의 정맥 내 Pexa-Vec 주입의 허용 가능한 안전성 프로파일을 고려할 때, 단일 요법으로서 또는 화학 요법 제와 조합하여 정맥 내 Pexa-Vec의 효능을 평가하는 추가 시험이이 환자 집단에서 보증된다. 10 명의 환자 (67 %)는 방사선 학적으로 안정된 질병을 가졌다. 치료-불응 성 결장 직장암 환자에서 다수의 정맥 내 Pexa-Vec 주입의 허용 가능한 안전성 프로파일을 고려할 때, 단일 요법으로서 또는 화학 요법 제와 조합하여 정맥 내 Pexa-Vec의 효능을 평가하는 추가 시험이이 환자 집단에서 보증된다.

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절제 불가능한 1 차 간세포 암종 환자에서

종양 내 주사에 의해 투여 된 Pexa-Vec (JX-594)의 2 상, 오픈-라벨, 무작위 연구

수술 또는 이식에 적합하지 않은 환자에서의 1 차 간암 (간세포 암종; HCC)은 현재 동맥 횡단 화학 색전술 및 고주파 절제를 포함한 국소 치료 접근법에 의해 치료되고있다. 소라 페닙 (Nexavar; Bayer / Onyx)은 현재 지역간 중재에 실패한 환자를위한 유일한 승인 된 전신 요법입니다. 종양 용해성 바이러스는 승인 된 요법과 교차 내성이없는 고유 한 작용 메커니즘에 의해 암 세포 내에서 선택적으로 복제되고 후속 적으로 암 세포를 용해하도록 설계됩니다 (Kirn et al., Nat Med 7 : 781-787, 2001; Parato et al. al., Nat Rev Cancer 5 : 965-976, 2005; Chiocca, Nat Rev Cancer 2 : 938-950, 2002; Heise and Kern, J Clin Invest 105 : 847-851, 2000). 이들 치료제가 종양에서자가-증폭되는 것을 고려하면, 환자 결과에 대한 용량의 영향은 명확하지 않다. Pexa-Vec (JX-594)는 1 상 시험에서 종양 내 주사 및 정맥 내 주입에 의해 잘 견디는 종양 용해성 및 면역 치료 성 백시 니아 바이러스이다 (Park et al., Lancet Oncol 9 : 533-542, 2008; Breitbach et al. al., Nature 477 : 99-102, 2011). 우리는 Pexa-Vec이 2 주마다 3 회 종양 내 주사에 의해 2 회 용량 수준 (1 × 10 (8) 플라크 형성 중 하나에서 2 주마다 3 회 전달됨)을받은 고급 HCC 환자에서 Pexa-Vec의 무작위 용량-시험 연구의 설계를 제시한다 단위 (pfu) 대 1 × 10 (9) pfu).

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소아암 환자에서 종양 용해성 및 면역 치료 성

백시 니아 바이러스 인 종양 내 Pexa-Vec (JX-594)의 1 상 연구.

Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec, JX-594)은 바이러스 용해 및 과립구-대 식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF)-구동 종양 특이 면역의 유도 및 바이러스 용해를 통해 암 세포를 파괴하도록 설계된 종양 용해성 및 면역 치료 성 백시 니아 바이러스이다. 펙 사벡 (Pexa-Vec)은 종양 내 및 정맥 내 투여 경로 둘 다를 통해 성인 환자의 다른 요법과 병행하여 1 상 및 2 상 시험을 거쳤다. 소아 환자에서 종양 내 투여의 안전성을 결정하고자했다. 킬로그램 당 10 (6) 또는 10 (7) 플라크 형성 단위를 사용하는 용량 증가 연구에서, 우리는 5 명의 소아 환자에서 최대 3 개의 종양 부위에 1 회 주사를, 1 명의 환자에서 2 회 주사를 수행했습니다. 연구 시작시 연령은 4 세에서 21 세 사이였으며, 암 진단에는 신경 아세포종, 간세포 암종, 유잉 육종. 모든 독성은 ≤ 3 등급이었다. 가장 흔한 부작용은 부비동 및 부비동 빈맥이었다. 고용량의 세 환자 모두 무증상 1 등급 치료 관련 피부 농포가 발생하였으며, 이는 3-4 주 내에 해결되었다. 한 환자는 항 종양 생물학적 활성을 암시하는 영상 증거를 보여 주었다. 백시 니아 항원에 대한 세포 면역 반응성을 시험 한 두 환자는 강한 반응을 보였다. 전체적으로, 본 연구는 Pexa-Vec이 종양 내 투여에 의해 소아 환자에게 투여하기에 안전하고이 환자 집단에서 추가로 연구 될 수 있음을 시사한다. 한 환자는 항 종양 생물학적 활성을 암시하는 영상 증거를 보여 주었다. 백시 니아 항원에 대한 세포 면역 반응성을 시험 한 두 환자는 강한 반응을 보였다. 전체적으로, 본 연구는 Pexa-Vec이 종양 내 투여에 의해 소아 환자에게 투여하기에 안전하고이 환자 집단에서 추가로 연구 될 수 있음을 시사한다. 한 환자는 항 종양 생물학적 활성을 암시하는 영상 증거를 보여 주었다. 백시 니아 항원에 대한 세포 면역 반응성을 시험 한 두 환자는 강한 반응을 보였다. 전체적으로, 본 연구는 Pexa-Vec이 종양 내 투여에 의해 소아 환자에게 투여하기에 안전하고이 환자 집단에서 추가로 연구 될 수 있음을 시사한다.

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웨스턴 리저브 균주 종양 용해성 백시 니아 바이러스에 대한 최초의 연구 :

안전성, 전신 확산 및 항 종양 활성.

종양 용해성 바이러스 요법은 암 세포를 우선적으로 감염시키고 파괴하며 항 종양 면역을 유발하는 종양 선택적 복제 바이러스를 이용한다. 백시 니아 바이러스의 웨스턴 리저브 균주 (VV)는 동물 모델에서 VV의 가장 치명적인 균주이며 2 개의 표적화 된 유전자 결실 (vvDD)을 통해 종양 선택성을 위해 조작되었다. 우리는 진행된 고형 종양을 가진 16 명의 환자에서 vvDD의 최초 인간상 1 상 종양 내 용량 상승 임상 시험을 수행 하였다. 안전성 외에도, 우리는 vvDD 복제의 징후를 평가하고 vvDD에 대한 먼 종양, 약동학 및 약력학, 임상 및 면역 반응으로 퍼졌다. 투여 량 제한 독성없이 3 x 10 (9) pfu의 최대 가능한 투여 량으로 투여 량 상승이 진행되었다. 종양에서의 vvDD 복제는 재현 가능 하였다. vvDD 게놈 및 / 또는 감염성 입자는 주사 된 (n = 5 명의 환자) 및 주사되지 않은 (n = 2 명의 환자) 종양으로부터 회수되었다. 2 가지 최고 용량에서, 모든 환자에서 혈액에서 vvDD 게놈이 급격히 검출되었고, 혈액에서 vvDD 게놈의 재발 지연이 2 명의 환자에서 검출되었다. 16 명의 환자 중 15 명은 진행중인 vvDD 복제와 일치하는 후기 증상을 나타냈다. 요약하면, 종양 용해성 백시 니아 vvDD의 종양 내 주사는 환자에서 잘 견디며 주사 및 비 주사 종양의 선택적 감염 및 항 종양 활성을 초래 하였다. 16 명의 환자 중 15 명은 진행중인 vvDD 복제와 일치하는 후기 증상을 나타냈다. 요약하면, 종양 용해성 백시 니아 vvDD의 종양 내 주사는 환자에서 잘 견디며 주사 및 비 주사 종양의 선택적 감염 및 항 종양 활성을 초래 하였다. 16 명의 환자 중 15 명은 진행중인 vvDD 복제와 일치하는 후기 증상을 나타냈다. 요약하면, 종양 용해성 백시 니아 vvDD의 종양 내 주사는 환자에서 잘 견디며 주사 및 비 주사 종양의 선택적 감염 및 항 종양 활성을 초래 하였다.

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간암에서의 종양 용해 면역 치료 성 백시 니아 JX-594의 무작위 투여 량 찾기 임상 시험.

종양 용해성 바이러스 및 활성 면역 치료제는 종양에서자가 증폭되는 상보적인 작용 메카니즘 (MOA)을 갖지만, 대상체 결과에 대한 용량의 영향은 명확하지 않다. JX-594 (Pexa-Vec)는 종양 용해성 및 면역 치료 성 백시 니아 바이러스입니다. 진행된 간세포 암종 (HCC)을 갖는 대상체에서 최적의 JX-594 용량을 결정하기 위해, 본 발명자들은 무작위 화 된 2 상 용량-시험 연구를 수행 하였다 (n = 30). 방사선과 전문의는 저용량 또는 고용량의 JX-594를 간 종양에 주입했습니다 (1, 15 및 29 일); 주입은 급성 검출 가능한 혈관 내 JX-594 게놈을 초래 하였다. 고형 종양 (mRECIST) (15 %) 및 최 (62 %) 반응률 및 간내 질환 제어 (50 %)에서의 객관적인 간내 변형 된 반응 평가 기준은 두 용량 모두에서 주사 및 원거리 비 주사 종양에서 동등 하였다. JX-594 복제 및 과립구-대 식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 발현은 항암 면역의 유도에 선행 하였다. 종양 반응 속도 및 면역 종점과는 대조적으로, 대상 생존 기간은 용량과 유의 한 관련이 있었다 (고용량 및 저용량에서 각각 6.7 개월에 비해 14.1 개월의 평균 생존; 위험률 0.39; P = 0.020). JX-594는 HCC 환자에서 종양 용해 및 면역 요법 MOA, 종양 반응 및 용량 관련 생존을 입증 하였다.평가판 등록 :

ClinicalTrials.gov NCT00554372 .

• 면역 요법 : 종양 용해성 백시 니아 바이러스는 간암에서 가능성을 보여줍니다. [Nat Rev Clin Oncol. 2013]

• HCC의 종양 용해 면역 치료 바이러스 : 분자 요법과 경쟁 할 수 있습니까? [J 헤파 톨. 2013]

• 간암 치료의 새로운 개척 : 종양 용해성 바이러스 치료. [심장학. 2014]

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인간에서 다중-기계적 암-표적 종양 분해성 폭스 바이러스의 정맥 내 전달.

정맥 내 투여 후 종양 조직에서 정상 조직에 비해 고농도가 달성되고 선택적으로 증폭 될 수있는 경우, 펩티드 및 작은 간섭 RNA (siRNA)와 같은 암 요법에서 생물학적 분자의 효능 및 안전성이 현저하게 증가 될 수있다. 이것은 지금까지 인간에게서 달성 할 수 없었습니다. 우리는 포유류에서 혈액 매개 전신 확산을 위해 진화 된 폭스 바이러스는 암 선택적 복제를 위해 설계 될 수 있으며 정 맥 배달 및 종양에 transgenes의 표현을위한 수단으로 사용 될 수 있다고 가설을 세웠다. JX-594는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) / Ras 경로의 활성화를 보유한 암 세포에서의 복제, 전이 유전자 발현 및 증폭을 위해 조작 된 종양 용해성 폭스 바이러스이며, 세포 용해 및 항암 면역성이 뒤 따른다. 여기 우리는 JX-594 선택적으로 감염, 복제 및 복용량 관련 방식으로 정 맥 주입 후 암 조직에 transgene 제품을 표현하는 임상 시험에서 보여줍니다. 정상 조직은 임상 적으로 영향을받지 않았다. 이 플랫폼 기술은 인간의 전이성 고형 종양에서 고농도의 여러 상보적인 치료 및 영상 분자를 선택적으로 발현하는 다기능 제품의 가능성을 열어줍니다.

• 암 : 종양 퇴치 바이러스 가정. [Nature. 2011]

• 면역 요법 : 탐색 및 파괴 : 종양 용해 바이러스는 1 상 임상 시험에서 가능성을 보여줍니다. [Nat Rev Clin Oncol. 2011]

• 암 : 암세포에있는 종양 용해성 폭스 바이러스의 집. [Nat Rev Drug Discov. 2011]

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내화성 원발성 또는 전이성 간암 환자에서 표적 종양 용해성 폭스 바이러스 JX-594의 사용 :

1 상 시험.

배경:

JX-594는 세포주기 이상 및 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) -ras 경로 활성화로 암 세포를 선택적으로 복제하고 암 세포를 파괴하도록 설계된 표적화 된 종양 분해성 폭스 바이러스이다. 직접 종양 용해 + 과립구-대 식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 발현은 또한 종양 맥관 구조 및 항 종양 면역의 정지를 자극한다. 우리는 불응 성 원발성 또는 전이성 간암 환자에서 JX-594의 종양 내 주사를 평가하는 것을 목표로 하였다.

행동 양식:

2006 년 1 월 4 일과 2007 년 7 월 4 일 사이에, 영상 유도 성 종양 내 주사에 견딜 수있는 조직 학적으로 확인 된 내화성 원발성 또는 전이성 간 종양 (총 직경 10.9cm 이하)을 가진 14 명의 환자가이 비 비교적, 개방성 라벨, I 상 용량 증량 시험 (표준 3x3 설계; 12-18 명 추정 총 환자를 가진 각 용량에 대해 2-6 명의 환자). 환자는 동 -A에서 3 주마다 4 회 용량의 종양 내 JX-594 (10 (8) 플라크 형성 단위 [pfu], 3x10 (8) pfu, 10 (9) pfu 또는 3x10 (9) pfu)) 중 하나를 받았다. 대학 병원 (부산) 병원에서 48 시간 이상 동안 및 외래 환자로서 4 주 이상 동안 환자를 모니터링 하였다. 국립 암 연구소의 일반적인 독성 기준 (버전 3)에 따른 이상 이벤트 모니터링 및 혈액학, 간 및 신장 기능, 응고 연구, 혈청 화학 및 소변 검사에 대한 표준 실험실 독성 등급이 수행되었습니다. 주요 목표는 최대 허용 용량 (MTD)과 JX-594 치료의 안전성을 확인하는 것이 었습니다. 약동학, 약력학 및 효능에 대한 데이터를 수집 하였다. 프로토콜별로 분석했다. 이 연구는 ClinicalTrials.gov에 등록되어 있습니다.NCT00629759 .

결과:

적격 여부를 평가 한 간 종양 환자 22 명 중 8 명은 포함 기준을 충족하지 못했습니다. 따라서 간세포, 결장 직장암, 흑색 종 및 폐암 환자를 포함한 14 명의 환자가 등록되었다. 환자는 심하게 전처리 (5.6 이전 치료, SD 2.8, 범위 2.0-12.0)하고 큰 종양 (7.0 cm 직경, SD 2.7, 범위 1.8-10.9)을 가졌다. 환자는 JX-594의 평균 3.4 (SD 2.2, 범위 1.0-8.0)주기를 받았다. 모든 환자는 독성을 평가할 수있었습니다. 모든 환자는 I-III 등급 유사 증상을 경험하였고, 4 명은 일시적 I-III 용량 관련 혈소판 감소증을 나타냈다. 등급 III 고 빌리루빈 혈증은 최고 용량으로 두 환자 모두에서 용량 제한적이었다; MTD는 따라서 1x10 (9) pfu였다. 혈액에 JX-594 복제 의존성 전파가 나타 났으며, 그 결과 주사되지 않은 종양 부위가 감염되었다. GM-CSF 발현은 MTD에서 6 명의 환자 중 4 명에서 호중구 수의 I-III 등급 증가를 초래 하였다. 주사 및 비 주사 종양에서 종양 반응이 나타났다. 10 명의 환자가 객관적인 반응에 대해 방사선 학적으로 평가할 수 있었다. 평가할 수없는 환자는 조영제 (n = 2) 또는 치료 후 스캔 (n = 2)에 대한 금기 사항이있었습니다. 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST)에 따르면, 3 명의 환자는 부분 반응을 보였고, 6 명은 안정된 질환을 보였으며, 1 명은 진행성 질환을 가졌다.

해석:

원발성 또는 전이성 간 종양으로의 JX-594의 종양 내 주사는 일반적으로 내약성이 우수 하였다. 직접 고 빌리루빈 혈증은 용량 제한 독성이었다. JX-594 복제, GM-CSF 발현, 전신 전파 및 JX-594의 맥락에서 안전성은 수용 가능하였고, 내화성 암종에 대해 항 종양 효과가 있었다. II 상 시험이 현재 진행 중입니다.

• 백시 니아 바이러스의 암에 대한 현명한 움직임. [랜싯 온콜. 2008]

• 종양 용해성 바이러스 요법의 면역 치료 가능성. [랜싯 온콜. 2008]

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피부 흑색 종 환자에서 유전자 요법으로서의 종양 내 재조합 GM-CSF- 암호화 바이러스.

외과 적으로 치료가 불가능한 피부 흑색 종을 가진 7 명의 면역력이 있고 재 백신 된 환자는 증량 (10 (4) -2 x 10 (7) 플라크 형성 단위 (PFU) / 병변의 주 2 회 종양 내 주사로 피부 및 / 또는 피하 전이의 치료를 받았다; 6 주 동안 백시 니아 / GM-CSF 재조합 바이러스의 10 (4) -8 x 10 (7) PFU / 세션). 안정하거나 반응하는 질환을 가진 환자는 종양 해결 또는 진행까지 치료에서 유지되었다. 전신 독성은 드물고, 용량과 관련이 있으며, 24 시간 이내에 해결되는 가벼운 독감 유사 증상으로 제한되었습니다. 농포 형성시 국소 염증은> 또는 = 10 (7) PFU / 병변의 용량으로 일관되게 관찰되었다. 만성 치료 된 병변은 CD4 + 및 CD8 + 림프구, 조직 구 및 호산구에 의한 치밀한 침윤을 나타냈다. 7 명의 환자 모두는 백신 접종 후 14-21 일에 항 백신 성 체액 성 면역 반응을 나타내었다. 이러한 항 백신 항체의 존재에도 불구하고, 모든 환자에서 항-베타-갈 락토시다 제 항체의 발달에 의해 판단되는 바와 같이 리포터 유전자가 발현되었다. 승객 사이토 카인 유전자 기능은 치료 과정에서 초기 (1 주 및 5 주) 및 늦게 (31 주) 주사 부위에 바이러스로 코딩 된 GM-CSF mRNA의 존재에 의해 입증되었다. 치료 부위에서의 호산구 증가증은 생리적으로 유의 한 수준의 기능성 사이토 카인이 생성되었음을 나타냈다. 그러나, 말초 백혈구의 총수 또는 다형 핵 백혈구, 단핵구 또는 호산구의 수 또는 백분율에는 변화가 없었다. 혈청에서 GM-CSF가 검출되지 않았다. 종양 부담이 가장 큰 두 환자는 치료 현장에서도 반응하지 못했습니다. 3 명의 환자는 치료 및 치료되지 않은 피부 전이의 퇴행 및 다른 곳에서의 질병의 진행과 함께 혼합 된 반응을 가졌다. 한 환자는 주사 및 주사되지 않은 국소 피부 전이의 퇴행으로 부분 반응을 나타냈다. 잔여 흑색 종을 절제하여 환자의 질병을 자유롭게 하였다. 두피에 국한된 피부 전이만을 가진 한 명의 환자는 완전한 완화를 달성했습니다. 증가하는 용량의 GM-CSF 재조합 백시 니아 바이러스의 순차적 투여는 승객 유전자 기능을 유지하는데 효과적이며, 종양 퇴행을 유도 할 수있다. 한 환자는 주사 및 주사되지 않은 국소 피부 전이의 퇴행으로 부분 반응을 나타냈다. 잔여 흑색 종을 절제하여 환자의 질병을 자유롭게 하였다. 두피에 국한된 피부 전이만을 가진 한 명의 환자는 완전한 완화를 달성했습니다. 증가하는 용량의 GM-CSF 재조합 백시 니아 바이러스의 순차적 투여는 승객 유전자 기능을 유지하는데 효과적이며, 종양 퇴행을 유도 할 수있다. 한 환자는 주사 및 주사되지 않은 국소 피부 전이의 퇴행으로 부분 반응을 나타냈다. 잔여 흑색 종을 절제하여 환자의 질병을 자유롭게 하였다. 두피에 국한된 피부 전이만을 가진 한 명의 환자는 완전한 완화를 달성했습니다. 증가하는 용량의 GM-CSF 재조합 백시 니아 바이러스의 순차적 투여는 승객 유전자 기능을 유지하는데 효과적이며, 종양 퇴행을 유도 할 수있다.

 

전임상

(전임상 단계시험은 상기 '임상 단계'를 보다 자세히 다루었기에 전임상의 논문내용번역과 인용은 생략하였습니다.)

전임상시험 :
새로 개발한 신약후보물질을 사람에게 사용하기 전에 동물에게 사용하여 부작용이나 독성, 효과 등을 알아보는 시험. 전임상시험후 임상 1상, 2상, 3상 등 사람을 대상으로 한 시험에 들어가고 3상시험이 통과되면 신약시판 허가를 얻게된다.

 

리뷰

 

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